Fabuła programu ukazuje historię osobnika pochodzącego z Europy wschodniej Niko Bellica. Postać otrzymuje list od swojego kuzyna, który namawia ją do przybycia do Stanów Zjednoczonych. Po przybyciu okazuje się, że kuzyn wcale nie radzi sobie tak dobrze jak opisywał, a do tego wciąż popada w nowe kłopoty.


Bohater stopniowo poznaje siatkę przestępców, zyskując przy tym nowych potencjalnych pracodawców. Możne kontaktować się z nimi osobiście, bądź też za pośrednictwem telefonu. Akcja gry rozwija się różnie w zależności od podejmowanych przez gracza decyzji i kolejności wykonywanych zadań.